中研院抗疫4大疫苗平台分頭合擊，已製備候選疫苗，即將進入動物實驗

新型冠狀病毒（COVID-19）全球延燒，在疫情爆發當下，最急切的是找到檢驗試劑和有效藥物，但長期來說，疫苗才是完勝新興傳染病的解方。尤其新冠肺炎（COVID-19）可能流感化，疫苗在未來防疫工作上愈形重要。中研院內數間實驗室正分頭並進，與詭詐多變的病毒搶時間。但，到底還要多久才有疫苗可用呢？生物醫學科學研究所胡哲銘長聘副研究員說明：中研院內已有候選疫苗，4 月將進入動物實驗，但疫苗研發不可躁進，以免引發嚴重後果。

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新冠肺炎可能流感化

新冠肺炎和 SARS 都是源自冠狀病毒，但不像 SARS 的高致死率、低傳染率。

新冠病毒的「生存策略」為低致死率、高傳染率，可能轉變成如流感般持續存在、周期循環的傳染病，未來防疫非疫苗不可。

新冠病毒為什麼這麼容易傳染？它的外觀與SARS、MERS 等冠狀病毒類似，外套膜上具有「皇冠」狀突起的棘蛋白（ spike protein ），也是攻入宿主細胞的主要武器。但新冠病毒更狡猾，它的棘蛋白與人體細胞的親和力，比 SARS 病毒高出 10 ~ 30 倍，換句話說，不需要大量病毒即足以入侵人體，雪上加霜的是，當人體遭到感染，可能長時間沒症狀，但帶有傳染力，大大增加防疫的難度。

因此，新冠病毒雖然致死率不高，但因著超強傳染力，令人擔心它會如 1918 年西班牙流感般在全球造成大流行，幾億人被感染、幾千萬人死亡，全面癱瘓各國醫療體系。果真如此，未來唯有研發出有效疫苗，而且多數人都能施打得到保護，才算徹底控制疫情。

▲ 新冠病毒在電子顯微鏡下的影像，表面突起的棘蛋白，是它們進攻細胞的重要武器。圖片來源：iStock

中研院疫苗團隊，分頭合擊！

中研院數間實驗室正以自身經驗和專長出發，分頭研發不同種類的疫苗，以期及時找到最好的解方。

研究者常以病毒最外層的物質當作抗原，以刺激人體免疫系統，產生相對應的抗體，讓免疫系統「記住」病毒，未來即可辨識、中和與消滅病毒，例如：冠狀病毒表面能侵入細胞的棘蛋白，即是製作疫苗的重點之一。中研院分子生物研究所的趙裕展研究員致力於「次單元疫苗」，即使用冠狀病毒外圍棘蛋白作為抗原，因為只利用了新冠病毒的部分結構、不需用到整顆病毒，比起活毒或減毒疫苗來說，相對安全的多。

農業生物科技研究中心蕭培文研究員則著手「類病毒顆粒疫苗（virus-like particle，VLP）」，先將病毒部分基因轉殖到特定細胞中，讓細胞生產類似病毒顆粒的一種「空殼」蛋白質—-如基質蛋白（matrix protein，為病毒外套膜內的一層構造），裝上病毒表面的棘蛋白抗原，製造一顆顆宛如病毒「立體雕像」的空殼粒子，但內部不具遺傳物質的「假病毒」。

分子生物研究所的張雯研究員則另闢蹊徑，研發「減毒牛痘病毒疫苗」。概念是：以基因重組技術製造突變的牛痘病毒，減弱其毒性、傳染力，再讓牛痘病毒去表現棘蛋白，偽裝成新冠病毒。

中研院生醫所的胡哲銘長聘副研究員則研發可模仿冠狀病毒的「奈米疫苗」，以生物性原料製作中空奈米粒子，外面黏上新冠病毒的棘蛋白（次單元抗原），內部裝入可刺激免疫系統反應的佐劑，調整免疫系統對於次單位抗原的反應，減少過敏。目前已經找到候選疫苗，打在老鼠身上可產生抗體，即將進入下一步動物實驗階段。（關於冠狀病毒奈米疫苗請見：新冠肺炎疫苗研發大直擊！假扮冠狀病毒的奈米疫苗–專訪胡哲銘）

▲ 資料來源：胡哲銘圖說設計：黃曉君、林洵安製備出候選疫苗，接下來的關鍵是細胞及動物試驗的建立。新冠病毒可以感染人體，卻不容易感染一般實驗動物，所以必須備製可模擬新冠病毒感染的動物模式。目前，生醫所陶秘華研究員正緊鑼密鼓修改實驗小鼠的基因，生產可被新冠病毒感染的基改老鼠，提供其他研究員測試候選疫苗的安全性和保護力。生醫所林宜玲研究員也積極建立病毒培養及測試平台，以提供病毒來源……疫苗研發的每個環節，需要不同的專業實驗室互相支援、合作，團體作戰！

疫苗研發為什麼快不了？

那麼，到底還要多久才有疫苗可用？胡哲銘表示：

預防性的疫苗是打在健康的人體，必須嚴格要求安全性和保護力，每個步驟都不可倉促行事，正常情況下從數年到數十年都有可能！

目前宣布已找到疫苗的新聞，皆只是找到疫苗「候選人」，還不是真正的「當選人」，仍需要漫長的測試。儘管因為疫情嚴峻，3 月 17 日美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration ,簡稱為 FDA）特許一種 mRNA 疫苗「候選人」跳過動物實驗，進入人體臨床測試，但是否能產生有效抗體、安不安全，也還需要數月觀察。不過，以疫苗研發的經驗來說，此等速度已是前所未見。

以一般候選疫苗來說，必須先在小型動物（像老鼠）身上測試證明安全、達到一定保護性，然後進入大型動物（像猴子）實驗，確定安全、有效，才能進入三階段人體臨床實驗。除非候選疫苗的劑型和過去疫苗很像、只稍微改變，才有可能跳過動物實驗，直接進入人體臨床測試。人體臨床測試又分為三期：

臨床一期：有些人打疫苗後可能出現發燒或更嚴重的副作用，需要確認施打的安全劑量和劑型，在人體上不會產生副作用或在可接受範圍內。

臨床二期：進行小規模測試，也是最困難階段，要找到兩組，每組 50～100 人，一組施打，一組不施打，持續追蹤一到兩年時間，確認疫苗具保護力。

臨床三期：進行大規模測試，多達 250~1000 病人。當一、二、三期測試都完成，才會進入生產階段。研發時間短的可能半年、一年，長的需要幾十年，甚至未必會成功，如愛滋病疫苗已經研究 20 年以上，革命仍未成功。

▲ 資料來源：Vaccines research development cycle（industry average）。圖說重製：林洵安

嚴謹的流程對於疫苗的安全性非常重要，否則輕者無效，導致對於疫情的誤判；重者反而幫助病毒感染人體，甚至引發致命的過敏反應。

因此，雖然美國 mRNA 疫苗直接跳過動物實驗，進入臨床第一期的人體安全性測驗，以加速疫苗的開發。但在進入第二期的臨床試驗前，仍需要動物實驗的比對。近期國際抗疫單位 CEPI （Coalition for Epidemic Preparedness Innovation）便針對當前新冠病毒的疫苗審核提出規範。

需要注意什麼？過去針對 SARS 與 MERS 的疫苗研發，在動物模式的測試中發現：如果使用的抗原不夠精準，產生的抗體可能無法中和病毒，甚至讓病毒更快速的感染細胞。其次，疫苗需要活化 T 細胞，但 T 細胞分為TH1 型與 TH2 型細胞，如果疫苗傾向引發 TH2 型細胞產生抗體，當小鼠遇上病毒，反而會造成免疫系統的副作用。因此，新冠疫苗的臨床第一期必須特別針對以上免疫反應進行觀察，臨床第二期實驗前也需要搭配動物模式的印證，才能確保疫苗的安全性。

新冠疫苗可望明年推出，但不可倉促行事！

另一個疫苗研發的難題是疫情瞬息萬變，疫苗研發耗時往往趕不上疫情。如 2003 年爆發 SARS 疫情，研究者花費許多時間研發疫苗，終於進入臨床二期，疫情在 2006 年結束，找不到病患測試，疫苗研發也無疾而終。因此真正有資金、技術的國際大廠對疫苗研發往往卻步，畢竟前期要投資大筆資金，最後可能血本無歸。然而，胡哲銘強調：